Социальное положение матери влияет на развитие нервной системы ребенка посредством иммунных белков

Социальное положение матери влияет на развитие нервной системы ребенка посредством иммунных белков

Рис. 1. Слева: «Семья сборщиков гороха в период кризиса» («Migrant Mother»), фотография Доротеи Ланж, США, 1936 год. Фото с сайта flickr.com. Справа: структура молекулы человеческого интерлейкина-8. Изображение с сайта wikipedia.org

Коллектив исследователей из США сопоставил уровень социоэкономического неблагополучия полутора тысяч американских матерей с количеством иммунных белков в их крови и особенностями развития нервной системы их детей. Оказалось, что у женщин из социоэкономически неблагополучных семей понижено содержание интерлейкина-8 в сыворотке крови, а у их потомства чаще встречаются неврологические аномалии. Таким образом, изменение концентрации иммунных белков в крови может оказаться важным физиологическим механизмом, посредством которого условия жизни родителей влияют на здоровье детей.

Для развивающегося плода материнский организм — это окружающая среда, друг и враг одновременно. Кровоток матери служит как поставщиком питания, так и непрерывным источником стрессовых факторов. Один из таких факторов — иммунная система матери, которая воспринимает зародыш как инородное и генетически отличное существо, ведь половина ДНК зародыша — отцовская, а значит, чужеродная. До самого появления на свет ребенок как бы находится на осадном положении. Поэтому начиная с двух недель внутриутробного развития плод отделен от матери плацентой, а от ее крови — гемоплацентарным барьером. Это многослойная конструкция, которая позволяет пропускать вещества и клетки в кровеносную систему зародыша, избегая при этом атаки со стороны материнского иммунитета. Однако при накоплении в крови беременной женщины токсичных веществ (или избыточных концентраций нетоксичных) плацента не всегда способна защитить от них плод, что приводит к различным аномалиям развития.

Существует немало исследований, авторы которых пытаются выявить факторы риска при беременности. Например, мы уже знаем, что употребление матерью алкоголя ведет к развитию у ребенка фетального алкогольного синдрома, а курение, среди прочего, повышает риск гибели ребенка при родах (у женщин, выкуривающих до одной пачки сигарет в день, вероятность потерять ребенка возрастает на 25% — см. J. C. Kleinman et al., 1988. The effects of maternal smoking on fetal and infant mortality). Также была неоднократно показана связь между стрессом, который переживает мать во время беременности, и неврологическими заболеваниями детей (см, например, K. O’Donnell et al., 2009. Prenatal stress and neurodevelopment of the child: focus on the HPA axis and role of the placenta).

Однако в том, что касается стресса, данные разнообразны, противоречивы и с трудом выстраиваются в логичную картину. Например, известно, что материнский стресс (депрессия, тревожность, потеря родственника, стихийные бедствия) повышает риск возникновения аутизма (A. S. Brown et al., 2004. Elevated maternal C-reactive protein and autism in a national birth cohort), шизофрении (A. S. Brown et al., 2004. Elevated maternal interleukin-8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring), поведенческих и эмоциональных отклонений у ребенка, а также задержку у него умственного развития и овладения языком. Не исключено, что отклонения может вызывать в том числе и бытовой повседневный стресс. Впрочем, есть данные и о том, что стресс незначительной силы, напротив, стимулирует моторное и умственное развитие детей. К тому же особенности развития нервной системы сильно варьируют у детей даже в норме. Отдельно стоит отметить, что все эти исследования проводились в Европе и Северной Америке и не затрагивали бедные страны и страны в состоянии войны. Поэтому до сих пор нет достоверных сведений о том, как влияют на развитие ребенка более сильные стрессовые факторы.

В обсуждаемой статье для оценки рисков взяли комплексный фактор — социоэкономическое неблагополучие матери (socioeconomic disadvantage; см. Socioeconomic status), которое рассчитывали исходя из ее уровня образования, дохода, занятости и семейного положения. Ранее было показано, что социоэкономическое неблагополучие матери коррелирует с развитием неврологических аномалий у плода. Однако механизм влияния этого фактора оставался спорным. В качестве возможных объяснений называли проблемы с питанием (например, дефицит фолиевой кислоты), употребление матерями алкоголя или наркотиков, повышенный уровень в крови белков, стимулирующих воспаление (так называемых провоспалительных). Также ранее было обнаружено, что как высокие, так и низкие концентрации провоспалительных белков коррелируют с нарушениями развития нервной системы плода.

Авторы работы предприняли попытку связать уровень социоэкономического неблагополучия матери, количество в ее крови веществ, способствующих развитию воспаления, и развитие ребенка в одну систему. Они выдвинули гипотезу, согласно которой социоэкономическое неблагополучие матери оказывает влияние на уровень провоспалительных белков в ее крови, а белки, в свою очередь, действуют на развивающуюся нервную систему зародыша.

Исследователи проанализировали данные о 1494 женщинах, участвовавших в перинатальных исследованиях в США с 1959-го по 1966 год (Collaborative Perinatal Project). Для оценки социоэкономического неблагополучия использовали следующие параметры: уровень образования (высшее, полное школьное, неполное школьное), доход (по отношению к черте бедности: больше 150%, 100–150%, меньше 100%), занятость (ручной труд, умственный труд или безработица), а также семейное положение (полная семья, мать-одиночка или мать в разводе/вдова). Каждому параметру присваивали численное значение (0, 1, 2 — чем выше, тем менее благоприятны условия). Если сумма параметров превышала 6, положение женщины считалось неблагополучным.

Читайте также:  Острицы - Профилактика заболеваний

Затем ученые воспользовались сохраненными образцами сыворотки этих женщин для измерения концентрации белков. Среди множества цитокинов — белков, с помощью которых клетки иммунной системы передают сигналы друг другу и остальным клеткам организма, — выбрали четыре интерлейкина: ИЛ-1��, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 (см. Interleukin_10) и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-��). Известно, что концентрации именно этих маркеров изменяются в крови беременных женщин, подвергающихся стрессу, и, следовательно, их детей. Интерлейкин-10 — противовоспалительный фактор, и его концентрация в условиях стресса падает; а концентрации остальных перечисленных белков при стрессе чаще растут. По результатам исследования единственные существенные различия в зависимости от уровня социоэкономического неблагополучия были отмечены только для ИЛ-8: он понижен у женщин, живущих в неблагоприятных условиях (см. рис. 2).

Рис. 2. Концентрации (в пикограммах на миллилитр) цитокинов в сыворотке крови женщин на третьем триместре беременности в зависимости от уровня социоэкономического неблагополучия (Socioeconomic Disadvantage): высокого (High), среднего (Medium) или низкого (Low). Контурами обозначен разброс измеренных значений концентрации, пунктиром обозначено среднее значение. Видно, что единственный цитокин, количество которого существенно изменяется, это интерлейкин-8. Рисунок из обсуждаемой статьи в PNAS

Чтобы оценить уровень развития нервной системы детей, авторы статьи обратились к задокументированным результатам осмотра педиатров и неврологов. Детей осматривали в возрасте 4 месяцев, обращая внимание на деформацию частей тела (если таковая имелась), осанку, моторные навыки и реакции на внешние стимулы. Потом в 1 год оценивали походку, двигательную активность, мышечную силу, наличие непроизвольных движений, а также работу органов чувств. На основании осмотра врачи отмечали развитие как нормальное, вызывающее подозрение или аномальное.

После статистической обработки полученных данных авторы обнаружили зависимость между уровнем социоэкономического неблагополучия матери, концентрацией ИЛ-8 в ее крови и развитием нервной системы ребенка. Среди детей, рожденных неблагополучными матерями, отмечено в 4,6 раз больше аномалий в возрасте 4 месяцев и в 2 раза больше — в возрасте 1 года. Уменьшение количества аномалий, вероятно, связано с пластичностью нервной системы, которая позволяет частично компенсировать дефекты в ходе послеродового развития.

Когда авторы статьи включили в расчеты отношение уровня ИЛ-8 (провоспалительного белка) к уровню ИЛ-10 (противовоспалительного белка), то цифры изменились не сильно: среди детей, рожденных неблагополучными матерями, аномалий в возрасте 4 месяцев оказалось больше в 3,47 раз и в возрасте 1 года — в 1,71 раз. И даже если учитывать только соотношение концентраций цитокинов и не принимать во внимание неблагополучие матери, цифры остаются похожими: 4,47 и 2,3 соответственно. Это означает, что концентрации цитокинов сами по себе позволяют предсказывать вероятность развития неврологических отклонений.

Осталось разобраться в том, чем так примечателен интерлейкин-8, что изменение одной лишь его концентрации может быть связана с серьезными нарушениями в работе нервной системы.

С одной стороны, низкая концентрация ИЛ-8 может служить показателем неполадок в кровоснабжении зародыша. В плаценте в третьем триместре беременности, как правило, растет количество белка VEGF — фактора роста эндотелия сосудов. Это нужно для интенсивной перестройки сосудов плаценты перед родами. VEGF действует на рецептор PKR1, который запускает выделение ИЛ-8 сосудами плаценты. Однако показано, что при стрессе повышается концентрация глюкокортикоидных гормонов надпочечников, в частности кортизола. Они блокируют выделение VEGF, при этом нарушается рост сосудов, и плод получает меньше питательных веществ и кислорода, что может негативно сказаться на его развитии. В то же время из-за падения концентрации VEGF снижается и уровень ИЛ-8, поэтому его можно считать признаком аномалии.

С другой стороны, ИЛ-8, как и многие цитокины, способен вызывать хемотаксис (движение в сторону изменения концентрации конкретного вещества) в других клетках, то есть привлекать их туда, где его много. Основная функция ИЛ-8 — привлекать клетки врожденного иммунитета: нейтрофилы и макрофаги. Но, судя по всему, он умеет привлекать и другие клетки тоже. Рецепторы к нему обнаружились на мембранах клеток головного мозга. Через один из них — CXCR2 — ИЛ-8 может запускать целый спектр процессов, большинство которых способствуют формированию нейронных сетей.

Рис. 3. Множество эффектов, вызываемых рецептором к ИЛ-8 в нервных клетках. Активация рецептора CXRC2 вызывает антиапоптотические (действующие против запуска запрограммированной клеточной смерти) эффекты, выделение факторов роста, изменение выделения нейромедиаторов и, как следствие, синаптической передачи. Кроме того, у ряда клеток — нейтрофилов и предшественников олигодендроцитов — запускается хемотаксис. Движение нейтрофилов вызывает воспалительные реакции в нервной системе (не только в ней, но в контексте влияния стресса матери на плод это важнейший эффект), а перемещение предшественников олигодендроцитов — один из процессов, характерных для эмбрионального развития мозга. Схема из статьи B. D. Semple et al., 2010. Role of chemokines in CNS health and pathology: a focus on the CCL2/CCR2 and CXCL8/CXCR2 networks

Читайте также:  Квашеная капуста при беременности - польза, противопоказания

Рецептор к ИЛ-8 найден, к примеру, на олигодендроцитах — клетках, образующих миелиновую оболочку вокруг аксонов нервных клеток. Чем плотнее оболочка, тем лучше изоляция нервного волокна и быстрее и с меньшими потерями сигнала по нему передается нервный импульс. Вероятно, олигодендроциты посредством ИЛ-8 привлекают друг друга для сборки этой оболочки. Что характерно, у людей, страдающих рассеянным склерозом — заболеванием, при котором иммунная система организма атакует и разрушает миелиновую оболочку, — уровень ИЛ-8 повышен в местах поражения. Видимо, клетки выделяют его, чтобы притягивать новые олигодендроциты. Кроме того, ИЛ-8 может изменять возбудимость нервных клеток или вызывать выброс нейромедиатора. Ученые полагают, что таким образом этот цитокин использует свою способность привлекать клетки для образования связей между нейронами, то есть синапсов. Судя по всему, именно падение концентрации ИЛ-8 и приводит к тому, что мозг зародыша развивается хуже.

Перед нами очень показательный пример взаимодействия ключевых регуляторных систем организма человека: гормональной, иммунной и нервной. Внешние неблагоприятные условия (в данном случае высокий уровень социоэкономического неблагополучия) вызывают стресс в организме матери, в ответ на него изменяется гормональный фон, а гормоны подавляют деятельность иммунной системы (падает количество провоспалительного ИЛ-8 в крови). Но работа иммунитета и нервной ткани зачастую управляется одними и теми же белками, и рецепторы для ИЛ-8 есть не только на иммунных клетках, но и на нейронах развивающегося мозга ребенка. Таким образом, можно представить себе механизм, посредством которого подавление иммунитета влечет за собой аномалии развития нервной системы.

Авторы обсуждаемой работы предлагают физиологическое объяснение того, как социальные условия жизни матери могут влиять на развитие ребенка. Однако напомним, что в своих исследованиях они опираются на данные, полученные в середине XX века. Было бы интересно проверить, изменилась ли с тех пор сила стресса, которому подвергаются неблагополучные матери, а также степень его влияния на организм ребенка, и актуальны ли выявленные ими физиологические механизмы в современных семьях.

Источник: Stephen E. Gilman, Mady Hornig, Akhgar Ghassabian, Jill Hahn, Sara Cherkerzian, Paul S. Albert, Stephen L. Buka, Jill M. Goldstein. Socioeconomic disadvantage, gestational immune activity, and neurodevelopment in early childhood // PNAS. 2017. V. 114(26). P. 6728-6733. DOI: 10.1073/pnas.1617698114.

Интерлейкин-6 в сыворотке

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – провоспалительный цитокин, оказывающий влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, обмен веществ. Он синтезируется активированными моноцитами/макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками при воспалении, травмах, гипоксии, бактериальных инфекциях. Биологическая роль ИЛ-6, в первую очередь, заключается в индукции восстановительных механизмов и активации иммунной защиты (активация и дифференцировка Т-клеток, созревание В-клеток, синтез С-реактивного белка в печени, усиление гемопоэза). Является маркером острых системных воспалений. Избыточная продукция интерлейкина-6 вызывает повреждение тканей вследствие аутоиммунной реакции.

Interleukin-6 in serum.

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Интерлейкин-6 является одним из видов цитокинов – растворимых медиаторов, которые обеспечивают межклеточные связи в иммунных реакциях.

Временная продукция интерлейкина-6 способствует защите организма от стрессорных факторов окружающей среды, таких как инфекции и травмы тканей. Когда источник стресса перестает действовать, продукция интерлейкина-6 прекращается специализированными регуляторными системами, что приводит к нормализации сывороточных уровней белков острой фазы. Нарушение регуляторных систем, которое сопровождается стойким производством интерлейкина-6, может приводить к развитию различных заболеваний. Первая ассоциация интерлейкина-6 с развитием болезни была продемонстрирована в случае миксомы сердца (доброкачественная опухоль). При этом тканевая жидкость, полученная из миксомы пациента (у которого некоторое время назад была лихорадка, полиартрит, повышенные уровни С-реактивного белка, анемия и гипергаммаглобулинемия), содержала большое количество интерлейкина-6. Последующие исследования показали, что регуляция продукции интерлейкина-6 нарушается при ревматоидном артрите в синовиальных оболочках, в клеточном массиве миеломы и других опухолях, а также при многих других заболеваниях.

Из-за выявленной патологической роли интерлейкина-6 ожидалось, что терапевтическая стратегия, направленная на данное биоактивное вещество, может принести положительные эффекты. Впоследствии был создан препарат тоцилизумаб, который способен блокировать интерлейкин-6-опосредованную передачу сигнала. Данный препарат показал свою высокую эффективность и был включен во многие стандарты лечения заболеваний (в некоторых странах при ревматоидном артрите и болезни Кастлемана тоцилизумаб включен в первую линию терапии). В связи с терапевтическим успехом воздействия на интерлейкин-6 стратегия поиска и применения других ингибиторов интерлейкина-6 считается перспективным направлением в лечении специфических системных, воспалительных и других заболеваний.

Для чего используется исследование?

  • Для исследования иммунного статуса при воспалительных, онкологических, аутоиммунных заболеваниях.

Когда назначается исследование?

  • При уточнении патогенетических механизмов, диагностической оценке тяжести воспалительных (например, острый панкреатит), онкологических (например, рак яичников) и аутоиммунных заболеваний.
Читайте также:  Симптомы дискинезии желчевыводящих путей и холецистита у детей - причины заболевания и первые симпто

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 — 7 пг/мл.

  • тяжелый воспалительный процесс, обширная травма, инфекционные заболевания;
  • аутоиммунные заболевания;
  • опухоль сердечной ткани – миксома;
  • псориаз;
  • гломерулонефрит мезангиопролиферативный;
  • поражение почек (при лимфоме, карциноме, миеломной болезни);
  • саркома Капоши;
  • острый панкреатит;
  • неспецифический язвенный колит;
  • болезнь Крона;
  • заболевания печени (алкогольный цирроз, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз).



Кто назначает исследование?

Ревматолог, онколог, инфекционист, уролог.

[02-029] Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

[20-001] Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

[06-050] С-реактивный белок, количественно (высокочувствительный метод)

Литература

  • Tanaka T, Kishimoto T. The biology and medical implications of interleukin-6. Cancer Immunol Res. 2014 Apr; 2(4):288-94.
  • Rossi JF, Lu ZY, Jourdan M, Klein B. Interleukin-6 as a therapeutic target. Clin Cancer Res. 2015 Mar 15; 21(6):1248-57.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА IL-8, ВАЖНЕЙШЕГО КОМПОНЕНТА РАЗВИТИЯ РАКА И БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Интерлейкин 8 (IL-8) является хемокином, производимым различными иммунными клетками. Хемокины привлекают другие иммунные клетки в конкретную

область тела. IL-8 является важной частью нашей иммунной реакции. IL-8 привлекает к месту воспаления или бактериального заражения другие клетки, такие как нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, базофилы и лимфоциты. IL-8 может выпускать молекулы, такие как гистамин , чтобы способствовать привлечению нейтрофилов.

IL-8 является мощным активатором ангиогенеза – роста кровеносных сосудов. А ангиогенез является одним из помощников для роста раковой опухоли. Интерлейкин IL-8 также повышает пролиферацию и выживание раковых клеток. Поэтому, действительно, повышение уровня IL-8 связано со многими видами рака. Недавно, в одном из научных исследований, было показано, что IL-8 также увеличивает гормональную активность в клетках предстательной железы и помогает росту этих клеток. IL-8 может также вызвать резистентность к химиотерапии в раковые клетках.

Также известно, что интерлейкин IL-8 способствует формированию бляшек в наших артериях. Фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины IL-1B и IL-8 усиливают связывание холестерина (ЛПНП) в крови сосудов и повышает адгезию иммунокомпетентных клеток в стенки этих сосудов. Все это способствует развитию атеросклероза.

Оксидативный стресс увеличивает выработку IL-8 и это также помогает IL-8 привлекать нейтрофилы. Известно, что интерлейкин IL-8 высвобождается тучными клетками и его уровень повышен у людей с большим весом, потому, что выработка этого интерлейкина коррелирует с жировой массой.

Как оказалось, высокие уровни IL-8 показывали меньшие объемы серого вещества в мозгу (гиппокампе). В тоже время IL-8 также показывает нейропротекторные свойства, и может быть вовлечен в биологические механизмы, стимулирующие устойчивость к тревожности. Таким образом, он может уменьшить число самоубийств среди людей с психиатрическими состояниями.

Рис.1 Cигнальные пути IL-8. Схема, иллюстрирующая диапазон сигнальных путей, которые активируются после стимуляции CXCR1 и/или CXCR2 рецепторов IL-8

Болезни, связанные с повышенным уровнем IL-8
• Болезни сердца
• Рак, особенно – простаты, молочной железы, толстой кишки, печени, щитовидной железы, множественной миеломы и других.
• Боль
• Депрессия
• Мигрень
• Болезнь Альцгеймера
• Биполярное расстройство
• Шизофрения
• Колит
• Болезнь Крона
• Тиреоидит
• Ревматоидный артрит
• Фибромиалгия
• Рассеянный склероз
• Астма
• ХОБЛ
• Аллергический ринит
• Апноэ сна – вероятно повышение происходит из-за гипоксии
• Остеопороз (постменопаузный)
• Псориаз
• Экзема
• Гингивит
• Болезнь Лайма
• Витилиго

Рис.2 Роль сигнализации IL-8 в микроокружении опухоли.

Вещества, способствующие ингибированию (подавлению) IL-8
Производство интерлейкина IL-8 вызывается транскрипционным фактором NF-κB и индуцируется IL-1 и ФНО (фактором некроза опухоли). Поэтому, все, что будет тормозить и подавлять все эти стимулы, вероятно, сможет уменьшить уровень IL-8.

• Ограничение калорий в питании
• Голодание
• Медитация с управлением дыхания
• Кверцетин
• Бромелайн
• Пробиотики: B. infantis, L. casei and L. lactis, B Longum, L. Bulgaricus, Boulardii, Bacillus Subtilis
• Ресвератрол
• Лютеолин
• Апигенин
• Аспирин
• Корица
• Фисетин
• Печень трески,/рыбий жир
• Солодка
• Куркумин
• Масло семян черного тмина
• Андрографолид
• Витамин D3
• Жасминовый чай
• EGKG
• Цинк
• Красный дрожжевой рис
• Теафлавины
• Артемизинин
• Витамин Е
• Кортизол/Глюкокортикоиды/Дексаметазон
• Альфа-MSH
• АКТГ гормон
• ДГЭА
• Прогестерон
• Эстрадиол
• Инфракрасное излучение на кожу
• Ингибиторы АПФ – препараты, понижающие артериальное давление. Многие натуральные продукты являются также ингибиторами АПФ.
• Теанин
• Рутин
• Расторопша/Силимарин
• Фитиновая кислота — в растительных продуктах
• Овес /овсяные полифенолы
• Гинкго -Билоба
• Экстракт виноградных косточек
• Партенолид/Пиретрум
• Эхинацея
• Кемпферол
• Хризин
• Кофейная кислота
• Сумах
• Доксициклин

Рис.3 Количество научных исследований, связанных с раком и влиянием на него интерлейкина IL-8

Что способствует увеличению уровня IL-8
• Окислительный стресс
• Солнечное UVB-излучения и ультра фиолетовое излучение
• Ожирение
• Курение
• Эстрадиол
• Сальмонеллы
• Angiotensin-II
• Гомоцистеин

Ссылка на основную публикацию
Соединение тканей Общие вопросы оперативной хирургии
Соединение тканей Иглы, применяемые в хирургической практике для соединения тканей, могут быть прямыми или изогнутыми. На поперечном сечении они имеют...
Советы родителям по уходу за полостью рта ребенка
Когда начинать чистить зубы ребенку? Каждый взрослый человек уделяет достаточно внимания чистке собственных зубов, но когда зубки начинают резаться у...
Советы уролога Недержание мочи у женщины нужно лечить, а не скрывать Здоровая жизнь Здоровье Аргу
Стрессовое и ургентное недержание мочи Стрессовое и ургентное недержание мочи Недержание мочи (инконтиненция) – непроизвольное вытекание мочи, которое невозможно контролировать...
Соединительная ткань Дистанционные уроки
1.5.1. Ткани, их строение и функции Ткань как совокупность клеток и межклеточного вещества. Типы и виды тканей, их свойства. Межклеточные...
Adblock detector