Ческие миелопролиферативные заболевания

Пролиферативное заболевание крови

Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелоидную метаплазию и хронический миелолейкоз (ХМЛ). При указанных формах патологии, наряду с интенсивной репликацией клеток-предшественников, сохраняется и их дифференцировка. В связи с этим вначале развития миелопролиферативных заболеваний не возникает цитопении (эритропении, тромбоцитопении, нейтропении).

В соответствии с местом первичного возникновения онкогенной трансформации клеток лимфопролиферативные заболевания делятся на две группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные лимфомы, имеющие первоначально внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка), что отличает их от лейкозов. При лейкозах опухолевый процесс первично развивается в структурах костного мозга.

Хронический миелолейкоз – это опухоль, возникающая из клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Опухолевым процессом поражаются грануло-, моно-, тромбо- и эритроцитарный ростки. Однако безграничный рост в развернутой стадии, как правило, касается только одного ростка – гранулоцитарного.

В 90–97 % случаев хронического миелолейкоза отмечается появление филадельфийской хромосомы (Ph) почти во всех клетках костного мозга – гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах, мегакариоцитах. В лимфоцитах ее нет.

Рh-хромосома была найдена в 1960 году в Филадельфии. У больных с хроническим миелолейкозом обнаруживалось специфическое хромосомное нарушение – делеция части длинного плеча у одной из хромосом 21–22-й пары. В такой хромосоме отсутствует приблизительно 40 % генетического материала. Позже было обнаружено, что делетированный участок хромосомы транслоцирован на длинное плечо хромосомы 9. Транслокация может быть и на другие хромосомы.

В настоящее время стало очевидно, что транслокационный вариант мутации, приводящий к появлению филадельфийской хромосомы включает и транслокацию части генетического материала с 9-й хромосомы на 21–22-ю пары хромосом, что приводит к возникновению реципрокной (взаимной) транслокации (9;22) (q34; q11). При этом формируется химерный (слитный) ген BCR-ALB, кодирующий белок р210 с тирозинкиназной активностью.

Заболевание проходит две стадии: доброкачественную (моноклоновую) и злокачественную, терминальную (поликлоновую). Картина крови характеризуется лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов, промиелоцитов и единичных бластов. Кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эозинофилов, реже тех и других одновременно (так называемая базофильно-эозинофильная ассоциация).

Красная кровь в моноклоновой стадии болезни существенно не меняется, количество тромбоцитов чаще нормальное. В 20–30 % случаев с самого начала заболевания отмечается тромбоцитоз.

Важнейшим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является резкое увеличение процента бластных клеток в костном мозге и периферической крови, так называемый бластный криз. Одновременно отмечаются выраженная гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия.

В последние десятилетия выделена прогрессирующая (acselerated) фаза ХМЛ, когда течение заболевания преобретает злокачественный характер. Прогрессирование заболевания может наступить в любой момент, чаще после 3-х лет стабильно текущей формы заболевания. Диагностическими признаками фазы акселерации ХМЛ являются следующие:

1. Миелобласты 10–19 % в крови и/или в костном мозге от всех ядерных клеток

2. Базофилия более 20 %

3. Тромбоцитопения менее 100×109/л или тромбоцитоз более 1000×109/л, не поддающийся терапии

4. Увеличение размера селезенки и лейкоцитоз не поддающийся лечению

5. Дополнительная хромосомная аномалия

6. Возрастающее количество бластов в крови более 15 %

7. Наличие экстрамедулярных очагов кроветворения с пролиферацией бластных клеток

В классификации ВОЗ – онкологическое заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией и накоплением длительно-живущих неопластических лимфоцитов (преимущественно СД5+ В клеток) в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, а затем практически во всех внутренних органах и тканях (сердце, легкие, почки, ЖКТ).

Хронический лимфолейкоз – лимфома из малых лимфоцитов, характеризующийся клональной пролиферацией и накоплением предшественников CD+ В-лимфоцитов в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, почке, а затем во многих других органах и тканях. ХЛЛ – или более частый вид лейкоза, составляет около 25–30 % от всех видов лейкозов.

Значительную часть клеток при хроническом лимфолейкозе составляют В-лимфоциты (80–98 %), но известны и формы болезни с Т-лимфоцитарной пролиферацией.

Этиология ХЛЛ не установлена, в патогенезе важная роль отводится нарушению апоптоза малигнизированных клеток. Факторами пролиферации малигнизированных клеток лимфоидной ткани при ХЛЛ являются такие цитокины, как TNF-α, IL-8, IL-2. Причем, повышение уровня IL-8, усиление экспрессии CD38 – плохие прогностические признаки при В-ХЛЛ.

Специфических хромосомных аномалий при ХЛЛ не выявлено, тем не менее почти у 50 % больных выявляют хромосомные мутации в виде делеции 13q14, у 20 % отмечают делеции 11q22-q23, у 15 % – трисомия 12 и др.

ХЛЛ – болезнь представителей белой расы, преимущественно западного полушария, составляет около 25–30 % всех лейкозов. В восточном полушарии ХЛЛ встречается примерно у 5 % населения.

ХЛЛ – болезнь пациентов преимущественно пожилого возраста, лишь у 10–15 % наличие заболевания диагностируется в возрасте до 50 лет, причем чаще болеют мужчины.

95 % всех случаев ХЛЛ в США и Европе приходится на В-клеточный фенотип.

Установлена определенная роль наследственного фактора в развитии патологии, в то же время очевидно, что воздействие таких факторов внешней среды, как ионизирующая радиация, канцерогенов химической природы, лекарственных препаратов не играет роли инициирующих патогенов в развитии ХЛЛ.

В основе развития ХЛЛ лежит нарушение апоптоза малигнизированных клеток и накопление их преимущественно в G0 – фазе клеточного цикла. В связи с дисбалансом соотношения основных про- и антиапоптотических белков семейства гена bcl2, таких как BAX и BAK (индуцирующих апоптоз), а также BAD, BIK, HBK (антиапоптотических ингибиторов).

Читайте также:  Анализ АЧТВ норма, причины повышения и понижения, расшифровка результатов — OneKu

Установлено, что продуцируемые модифицированными при ХЛЛ клетками цитокины (TNF-α, IL-8, IL-2) обеспечивают аутокринную и паракринную стимуляции и резистентности малигнизированных лимфоидных клеток.

В настоящее время очевидно наличие 2-х генетических вариантов ХЛЛ в зависимости от происхождения В-клеток, отличающихся по мутационному статусу генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (Vн-генов).

Выделяют: 1) первый вариант ХЛЛ – из нативных В-клеток, не прошедших этап мутации Vн-генов в герминальном центре размножения и 2) второй вариант ХЛЛ, возникающий из В-клеток памяти, подвергшихся соматической мутации Vн- генов.

Первый вариант формирования В-ХЛЛ из нативных клеток имеет плохой прогноз, особенно с экспрессией CD38 и характерными цитогенетическими аномалиями, при этом медиана выживаемости составляет 8 лет.

Медиана выживаемости при втором варианте ХЛЛ составляет около 25 лет. Плохим прогностическим признаком при ХЛЛ первого типа является экспрессия молекул ZAP-70. Около 40–60 % больных ХЛЛ диагностируется в связи с развитием лимфоаденомы и высоким лимфоцитозом. Манифестацией вовлечения костного мозга в патологию являются анемия, тромбоцитопения. Возможна инфильтрация лейкозными клетками различных органов и тканей.

Течение ХЛЛ часто осложняется аутоиммунными расстройствами, активацией инфекций, развитием вторичных опухолей.Гематологическими признаками ХЛЛ являются развитие лейкоцитоза, резкое возрастание уровня малых зрелых лимфоцитов (до 95 %), выявление теней Гумпрехта (разрушенных лимфоцитов), наличие характерного иммунофенотипа лимфоидных клеток (CD19 , CD20 , CD23 ,CD5).У 7-20 % больных ХЛЛ отсутствует экспрессия CD5.

Медиана выживаемости у CD5 + пациентов с ХЛЛ значительно выше, чем у CD5- больных и составляет 97,2.

В зависимости от характера клинического течения ХЛЛ выделяют три основных варианта:

● медленно-текущий ХЛЛ (индолентный)

● ХЛЛ с трансформацией в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера ) или пролимфоцитарный лейкоз.

Медленно-текущий вариант характеризуется стабильным течением с длительным сохранением стадии 0 (1), отсутствием инфекционных осложнений, отсутствием протеина ZAP-70. У 50–70 % больных этой группы обнаруживаются признаки соматических гипермутаций Vн-генов лейкемических В-клеток. При цитогенетическом анализе часто выявляется делеция 13q14, свидетельствующая о положительном прогнозе заболевания.

Картина периферической крови характеризуется лимфоцитозом, который на ранних этапах заболевания выражен умеренно, а на развернутой и терминальных стадиях болезни достигает высоких цифр (80–90 % лимфоцитов). Количество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови долгое время остается в пределах нормы или незначительно снижается. Развернутая и терминальная стадии лимфолейкоза характеризуются анемией и тромбоцитопенией, которые обусловлены аутоиммунным процессом – появлением антител к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Иногда в периферической крови появляется большое количество пролимфоцитов и на этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза.

Прогрессирующее течение ХЛЛ характеризуется быстрой сменой стадий заболевания по К.Rai (1975), гиперлимфоцитозом и диффузной инфильтрацией костного мозга, прогрессирующей лимфоаденопатией, гепато- и спленомегалией, аутоинтоксикацией, гипогаммаглобулинемией, активацией инфекций. Характерно развитие аутоиммунной анемии и тромбоцитопении.

При этой патологии, как правило, отсутствуют мутации Vн-генов иммуноглобулинов на фоне высокой экспрессии ZAP-70.

Плохими прогностическими признаками являются мутации типа делеции 11q22-q23, трисомия 12, дисфункция р 53.

Хронический ВЛЛ с трансформацией – синдром Рихтера имеет более злокачественное течение, включает трансформацию ХЛЛ -лимфомы из малых лимфоцитов в различные формы патологии: диффузную крупноклеточную лимфому, пролимфоцитарный лейкоз, лимфому Ходжкина или острый лимфолейкоз.

Крупные клетки при синдроме Рихтера свидетельствуют о появлении нового злокачественного клона лимфоцитов. Крупноклеточная лимфома встречается у 2–5 % пациентов, сопровождается клиническими признаками генерализации заболевания.

Развитие пролимфоцитарного ХЛЛ из зрелых клеток отмечают в 5–8 % наблюдений, характеризующиеся более агрессивным течением по сравнению с В-клеточным пролимфоцитарным ХЛЛ, формирующимся de novo.

Волосатоклеточный лейкоз – хроническое В-клеточное пролиферативное заболевание, характеризующееся появлением мононуклеаров с выростами цитоплазмы, характеризующееся прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии, рецидивирующей инфекции.

Волосатые клетки, экспрессируют CD19, СD26, CD22 и коэкспрессируют CD11c, СD25, CD103 как и В-клетки. при классической форме В-клеточного лейкоза. При вариантной форме отсутствуют антигены СD25, CD103.

Миелопролиферативное заболевание

Мне 25 лет , 10 недель беременности. из за орви сделала анализ крови и обнаружила завышенные тромбоциты. Пошла к гематологу, сдала кучу анализов и в результате такой диагноз. Под вопросом эссенциальная тромбоцетемия.

Что вы думаете по моим анализам? Какой бы диагноз поставили Вы?
Мне сказали что у меня хроническое онкологическое заболевание. Является ли это раком? ( мне лучше сказать прямо, я очень адекватно отношусь к таким вещам, просто отношение к лечению будет более сеоьезным)

На сервисе СпросиВрача доступна консультация онколога по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Елена, можно у вас спросить ? У меня ребенку 2.7 . Были в дет.театре для малышей( комната где ходят в носках). Декорации крепят на иголки обычные, одна упала и у меня ребенок на нее наступил и укололся. У нас нет прививок от столбняка. Какая вероятность что он мог был на иголка? Она была не ржавая. Это произошло 8 мая, сегодня 3 дня уже, ночью хлюпал носом и была температура 38. Утром было 37, а днем 36.5. Соплей нет.
Не выгибается, лицо не искажается.

Читайте также:  Когда появляются первые шевеления при беременности

Какие могут быть первые симптомы и на какой день?

Экстрагенитальная патология в акушерстве: Хронические миелопролиферативные заболевания и беременность

Под редакцией Соколовой М.Ю.

Код МКБ-10: эссенциальная тромбоцитемия D 47.3, истинная полицитемия D 45, идиопатический миелофиброз D 47.1

Краткие эпидемиологические данные
Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) составляют группу Ph-негативных клонально обусловленных хронических лейкозов миелоидного происхождения, сопровождающихся трансформацией полипотентной стволовой кроветворной клетки и характеризующихся пролиферацией одного или нескольких ростков миелопоэза. (2,3) Эти заболевания обычно встречаются во второй половине жизни, средний возраст пациентов -50-60 лет. Эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) несколько чаще болеют женщины, истинная полицитемия (ИП) более характерна для мужского пола. В последнее время имеется тенденция к увеличению частоты ХМПЗ у женщин детородного возраста. В репродуктивном периоде ЭТ встречается чаще, чем остальные ХМПЗ (1).

Классификация
В соответствии с последней классификацией ВОЗ (2001), среди ХМПЗ выделяют 3 нозологические формы: эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию и идиопатический миелофиброз (ИМ).

Различают следующие стадии ИП:

Стадия 1 — малосимптомная, продолжительностью до 5 лет и более
Стадия 2А — эритремическая развернутая стадия, без миелоидной метаплазии селезенки, 10-20 лет
Стадия 2В — эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки
Стадия 3 — постэритремическая миелоидная метаплазия с миелофиброзом и без него (1)

В развитии ИМ выделяют следующие стадии:

1 .пролиферативная (ранняя/префибротическая)
2. продвинутая (фибротическая/фибротически-склеротическая)
3. трансформация в острый лейкоз (2)

Диагностика

Жалобы и объективные данные Особенностью ХМПЗ является наличие внутригруппового сходства клиникоморфологических изменений на разных стадиях.

Среди общих симптомов ХМПЗ отмечаются так называемые ослабляющие конституциональные симптомы: субфебрилитет, потеря массы тела, повышенная потливость, а также кожный зуд различной степени выраженности, усиливающийся после водных процедур. Сосудистые осложнения, характеризующиеся многочисленными клиническими проявлениями, являются основной причиной, угрожающей здоровью и жизни пациентов с ХМПЗ. Среди микроциркуляторных сосудистых расстройств преобладают нарушения на уровне головного мозга: мучительные мигрени, головокружения, тошнота и рвота, транзиторные ишемические атаки, инсульты головного мозга, психические расстройства, преходящие нарушения зрения и слуха. Кроме того, микрососудистые осложнения проявляются стенокардией, эритромелалгией, характеризующейся приступами острых жгучих болей в пальцах верхних и нижних конечностей с багровым покраснением кожи и отеком. Тромбозы венозных и артериальных сосудов составляют вторую группу сосудистых расстройств при ХМПЗ и нередко являются причиной летальных исходов (тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей, инсульты головного мозга, инфаркты миокарда и других органов, тромбозы печеночных и нижней полой вены с развитием синдрома Бадда-Киари). Геморрагические осложнения, спонтанные или спровоцированные даже малыми оперативными вмешательствами, варьируют от незначительных (носовые, десневые кровотечения, экхимозы) до непосредственно угрожающих жизни кровотечений (желудочно-кишечные и другие полостные кровотечения). Спленомегалия, являющаяся характерным симптомом всех ХМПЗ, развивается на разных стадиях заболеваний. Причинами увеличения селезенки являются как депонирование избыточного количества клеток крови при ЭТ, 2А стадии ИП, так и развитие экстрамедуллярного гемопоэза при 2В стадии ИП и ИМ. Нередко спленомегалии сопутствует увеличение печени, хотя встречается и изолированная гепатомегалия. Нарушение обмена мочевой кислоты (гиперурикемия и урикозурия) также является общим признаком всех ХМПЗ. Клинически проявляется почечной коликой, мочекаменной болезнью, подагрой, подагрической полиартралгией и их сочетанием. (1,3)

Стадия гематологических исходов, являющаяся проявлением естественной эволюции ХМПЗ, характеризуется развитием миелофиброза разной степени выраженности или трансформацией в острый лейкоз. Кроме того, возможна взаимная трансформация ХМПЗ, поэтому в настоящее время не является ошибкой смена диагнозов ИП, ЭТ или ИМ. (2)

Неблагоприятные исходы беременности при сочетании с ХМПЗ до появления новых препаратов и разработки современных методов лечения наблюдались в 50-60%. Наиболее частыми осложнениями беременности являются самопроизвольные выкидыши на различных сроках, задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР), внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия. (5, 6)

Эссенциальная тромбоцитемия у 1/3 больных протекает бессимптомно и обнаруживается только при рутинном исследовании анализа периферической крови. Увеличение селезенки, обычно незначительное, наблюдается в 50-56% случаев, а у 20-50% пациентов наблюдается и гепатомегалия. Первыми проявлениями заболевания у 20-35% пациентов являются кровотечения, а у 25-80% (по различным источникам) — тромбозы. (1)

В начальных стадиях ИП основные проявления заболевания связаны с плеторическим синдромом (гиперпродукция эритроцитов), проявляющимся эритроцианотической окраской кожи лица и видимых слизистых оболочек, особенно мягкого неба, резко контрастирующей с обычной окраской твердого неба (симптом Купермана), чувством жара, повышением температуры конечностей. В то же время некоторые пациенты адаптированы к плеторе и могут не предъявлять никаких жалоб. Примерно у 25% больных в дебюте заболевания развиваются венозные тромбозы, инфаркт миокарда или церебральные нарушения, а в 30-40% случаев отмечены проявления геморрагического синдрома. Кожный зуд наблюдается у каждого второго пациента. Выявляется сплено- и гепатомегалия, а также различные проявления тромбогеморрагического синдрома. В фазе гематологических исходов постэритремический миелофиброз развивается у 10-20% больных, трансформация в острый лейкоз встречается в 20-40% случаев. (1,3)

Читайте также:  Рейтинг детских пюре для прикорма (ТОП-10) - лучшие овощные пюре

Увеличение селезенки является основным клиническим симптомом при ИМ и встречается у 97-100% пациентов. ИМ долгое время протекает бессимптомно, и спленомегалия выявляется случайно. Наиболее частой причиной обращения к врачу у пациентов с ИМ является слабость, причиной которой является анемия у половины пациентов, в том числе тяжелой степени у 25%. При значительной спленомегалии пациенты часто жалуются на тяжесть в области живота, ощущение сдавления желудка и кишечника, периодические острые боли, вызываемые инфарктом селезенки и периспленитом, Гепатомегалия встречается более, чем у половины больных на момент диагностики. Эволюция ИМ приводит к развитию острого лейкоза у 5-20% больных. (2)

Лабораторно-инструментальное исследование При цитогенетическом исследовании костного мозга при всех ХМПЗ отсутствует филадельфийская хромосома.

ЭТ может быть заподозрена при стойком увеличении количества тромбоцитов более 600×10 9 /л. В костном мозге обнаруживается пролиферация большого количества гиперплазированных многодольчатых мегакариоцитов. Костный мозг обычно нормо- или гиперклеточный. Изменений со стороны эритроидного и гранулоцитарного ростков кроветворения не отмечается.

Наличие ИП следует предположить при повышении уровня гемоглобина более 165 г/л у женщин. Как правило, содержание лейкоцитов и тромбоцитов также увеличено и составляет 10-12х10 9 /л и более 400х10 9 /л соответственно. Как правило, отмечается повышение щелочной фосфатазы в нейтрофилах в 80% случаев и витамина В12 в сыворотке. При исследовании костного мозга определяется типичная картина его гиперклеточности с пролиферацией трех ростков кроветворения и нередко гиперплазией мегакариоцитов.

При ИМ в периферической крови обнаруживаются пойкилоцитоз эритроцитов, дакроциты, нормобласты. В префибротической стадии заболевания анемия умеренная или отсутствует, в то время как для поздних стадий заболевания характерна выраженная анемия. При гистологическом исследовании выявляется коллагеновый фиброз, а в поздних стадиях — остеомиелосклероз, приводящие к уменьшению клеточности костного мозга и приводящие к его недостаточности. (2)

Дифференциальная диагностика В каждом случае необходимо исключить вторичный характер развития тромбо-, эритро- и лейкоцитоза, вызываемое повышением цитокинов в ответ на инфекцию, воспаление, травму тканей и др.

В связи со схожестью клинико-морфологических особенностей необходима как внутригрупповая дифференциация, так и с Ph-положительным лейкозом (хроническим миелолейкозом) на основании клинико-лабораторных данных. (2)

Лечение

Медикаментозная терапия В терапии больных с ХМПЗ отмечается сходная терапевтическая тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. Данных о тактике лечения ХМПЗ во время беременности крайне мало, поэтому, до сих пор не разработаны единые терапевтические подходы к ведению беременности, родоразрешению и послеродовому периоду. В настоящее время применение не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным действием препаратов позволили значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствуют сохранению беременности у пациенток.

Программа лечения ХМПЗ во время беременности:

1) всем беременным с тромбоцитозом назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 75 — 100мг;
2) при уровне тромбоцитов более 600×10 9 /л — рекомбинантный интерферон-α (ИФ-α) вводят в дозе 3 млн ME в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200 — 300×10 9 л;
3) при тромбоцитозе более 400×10 9 л, введение ИФ-α продолжают, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск.
4) антикоагулянты прямого действия (низкомолекулярный гепарин) по показаниям при отклонениях в плазменном звене гемостаза. (4)

Для профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендовано использование медицинских компрессионных чулок. Чтобы снизить риск развития кровотечения необходимо отменить прием аспирина за 2 недели до родоразрешения. Региональная анестезия не должна использоваться ранее 12 часов от последней профилактической дозы НМГ, в случае применения лечебной дозы НМГ — не ранее, чем через 24 часа. Начинать прием НМГ можно спустя 4 часа после удаления эпидурального катетера. При плановом кесаревом сечении прием профилактической дозы НМГ необходимо прекратить за один день до родоразрешения и возобновить через 3 часа после окончания операции (или через 4 часа после удаления эпидурального катетера). (6)

В послеродовом периоде, опасном по развитию тромбоэмболических осложнений, необходимо продолжение лечения в течение 6 недель. В связи с тем, что рекомбинантный ИФ-α экскретируется с молоком, грудное вскармливание во время лечения противопоказано. (6)

Показания к госпитализации: при возникновении тромбогеморрагических осложнений.

1. Клиническая онкогематология ред. Волковой М.А. М., «Медицина» — 2001-с.263-300.
2. Рукавицын О.А., Поп В.П.// Хронические лейкозы. М., «Бином. Лаборатория знаний» — 2004 — с.44-81.
3. Руководство по гематологии ред. Воробьева А. И. М., «Ньюдиамед» — 2003 -Т.2 — с.16-29.
4. Цветаева Н.В., Хорошко Н.Д., Соколова М.А. и др. Хронические миелопролиферативные заболевания и беременность. // Терапевтический архив. -2006.
5. Barbui Т., Barosi G., Grossi A. et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythaemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. //Haematologica. — 2004 — Feb.,89(2). — p.215-232.
6. Harrison C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases. // British Journal of Haematology. — 2005 — vol. 129(3) -p.293-306.

Ссылка на основную публикацию
Через сколько времени выветривается пиво из организма
Важно знать: сколько времени выветривается пиво из организма и как это ускорить? Пиво является одним из самых популярных слабоалкогольных напитков....
Чем опасна низкая плацентация при беременности
Низкая плацентация при беременности: симптомы, чем грозит и как лечить Ни одна беременная не застрахована от различных осложнений. О них...
Чем опасна хроническая интоксикация Страна Мам
Интоксикация организма - причина болезней. Доктор наук об экологии тела Специалист по необычному направлению – эндоэкологической медицине - рассказала в...
Через сколько вылупляются гниды · GitHub
6 причин, почему вши у ребёнка — это совсем не стыдно здоровье Партнёрский материал Если в детстве вы мучительно выводили...
Adblock detector